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大健康 作者:元气资本 2021-04-01 18:18
[亿欧导读]

合成生物学如何重构物质新世界。

生物医药滴液操作

题图来自“公开图库”

分析师 | 步摇、Rexi

出品 | 元气资本(ID:yuanqicapital)


核心内容:

1、为什么说“60%的东西都值得用生物方式重做一遍”?

2、蓝晶微生物如何实现技术的商业化?

3、生物技术对于生产制造的颠覆性影响体现在哪些方面?

4、为何VC和产业资本近期积极加注合成生物产业?

一个习惯的认知是,生命创造生命,比如鸡生蛋、蛋生鸡。而如果是用零件组装生命,该如何定义?

合成生物学正在用重新设计和组装的方式对物质世界进行重构。如果以革命的要义在于创造,那当下生物的进展也的确堪称是生物行业的“工业革命”了。

一个明显的重构发生在塑料里。在一百多年塑料被发明之后,以塑料为代表的石化材料主导了人类的吃穿住用行。过去30年,亦没有出现新材料大规模的落地,这从侧面说明基于石油的传统化工的创新已经停滞。

塑料并不是可持续的选择。我国在2020年提出“碳中和”目标之后,替代塑料就已提上日程。事实是,人们并非一定要使用传统石化塑料,但目前没有合适的新替代产品出现。作为代替石化塑料的可降解材料PHA,因生产成本极高,一直未能得到规模应用

在这样的背景下,蓝晶微生物(北京蓝晶微生物科技有限公司)发起了对塑料的革命。通过整合合成生物学、发酵工程、材料科学和数字与自动化技术,蓝晶将PHA(聚羟基脂肪酸酯,英文名为polyhydroxyalkanoates,一种生物可降解塑料,下同)的生产成本降低到与传统石化塑料不相上下的水平。

改变塑料的并非是石化行业的内生性创新,而是新兴的生物技术。归根结底,这是技术颠覆的革命。这种变革得以发生的另一项关键在于,基因编辑和生物计算的技术底层巨变正当其时,两者从根本上催生了合成生物学的突飞猛进

人们期待新技术改变世界运行的方式,而往往忽视新技术在商业化的探索和实践中会遭遇的陷阱。从实验室到工厂,技术落地、降低成本从来都非易事。技术研发、管线设计和销售方式的偏差在早期都能左右一家新公司的生死局。

都说21世纪是生物学的世纪,在生物技术的最好时光里,如何找到技术和商业的连接点,跑出商业化路径,每个公司探索的一小步都是行业的一大步。

01 「60%的东西都值得用生物方式重做一遍」

2021年之初,资本市场先吹起了大风。

2月26日,蓝晶微生物(Bluepha)正式宣布完成近2亿元的B轮融资,创下国内合成生物学领域初创企业单笔融资金额新纪录,本轮融资由高瓴创投光速中国领投,峰瑞资本等老股东跟投。3月16日,跨国化工巨头巴斯夫宣布,旗下风险投资公司决定投资中国杭州工业合成生物技术平台——杭州恩和生物科技有限公司。

这一轮资本的加注让生物技术从幕后正式走到了台前。过去30年,以石化为生产方式的基础材料的创新已近见顶,新需求在倒逼新技术创新。

最迫切的一个需求就是“碳中和”。2020年10月,我国宣布二氧化碳排放力争于2030年前达到峰值,努力争取2060年前实现碳中和。相较于欧洲和日韩等发达国家,我国所宣布的碳中和实现时点晚10年,中国从2030年碳达峰到2060年碳中和之间只有三十年,时间紧任务重。

与此同时,供应链变革需求、生物技术迭代和产品升级三重合力催生出了新的生物技术。

内需的急剧增长对供应链提出了新要求。一个典型例子是以赤藓糖醇为代表的代糖。早期代糖价值链非常长,从最上游开发到下游加工有十几个环节,环节太多导致加工企业利润被摊薄,只能靠添加防腐剂防止植物原料变质以维持利润,但含有防腐剂的代糖并不能打开市场。

随后,新生代的代糖使用了生物合成的生产方式,通过培养工程微生物将玉米淀粉转化成赤藓糖醇,既解决了防腐剂问题又增加了利润,被广泛用于新式饮料中,其中最知名的是元气森林。需求的增长倒逼了供应链变革。

从技术而言,生物技术的迭代已经到了一定成熟度。麦肯锡在2020年6月发布的一份报告,中指出,全球经济中高达60%的产品可由生物生产,而生物经济既有的400个应用场景,将在未来10-20年产生高达4万亿美元的直接经济影响

在同样应用场景下,将所有的石油基产品换成生物基材料,可以减少至少50%的碳排放。从生产端来看,中国的供应链已非常成熟,但新技术仍处于弱势。提升新技术不仅能改变产品的对外竞争力,还能提升品牌的国际优势。

基因编辑技术的进步推动了合成生物学的跳跃式发展。DNA测序和合成的成本快速降低,CRISPR等基因编辑工具的成熟,让基因编辑的技术门槛大幅下降,同时人工智能的发展、云计算增加算力,能以更低成本的计算方式找到更适合的材料,这些都是底层技术变化带来的新变化。

合成生物学利用AI驱动的自动化设备对微生物进行工程化改造,以期让人类可以利用“所有微生物中的所有分子”。这从底层逻辑上改变了当今物质生产制造的方式,这是一种颠覆。

“世界上60%的东西都可以被生物合成的方式重新做一遍,这是个巨大机会。”蓝晶微生物创始人兼CEO张浩千说。

目前,生物合成可通过释放微生物的潜力,为几乎囊括人们生活所有方面的诸多行业提供基于微生物的解决方案,从农业、化学品、材料、药品、电子科技,到家具与工业品、个人护理与废物处理等领域。借用一句话即为“当下处于第四次工业革命的黎明”。

碳中和的核心,是用新型生产技术进行弯道超车。”张浩千表示。目前采用合成生物学进行生产在实际落地中只能降低30%-50%的碳排放,其主要原因在于生物的生产效率在现有多数场景中效率还不能与传统化工相比,但长期而言,生物的优势显而易见[文末延伸阅读]

天然生物中有300万种以上的新分子和材料是传统化学无法合成的,只有生物才有,现在相当于生物的红利被释放出来了。”张浩千说。

一个典型例子是准备IPO的美国合成生物学独角兽公司Zymergen的柔性显示屏材料生产。柔性屏基板的材料是PI(聚酰亚胺Polyimide,简写为PI),传统PI膜耐热性差导致良品率低,如果通过工艺把PI里的部分氢原子替换成氟原子,就能提高耐热性,使材料性能大幅提升。

但问题在于,用化学方法生产含氟PI成本极高。Zymergem从海洋微生物中找到了一种能将氢原子置换成氟原子的酶,创造性地把应用在制药中的技术用在PI膜上。采用这种酶生产含氟PI膜后,成本较化学方法大为降低,分离时也不会释放出有毒物质。这实际上是一种更底层的创新。

02 关键难点:穷尽一切降成本

在传统化学的体系里,巴斯夫、杜邦等已是化工时代巨头,从最上游到最下游,几乎已经没有新进者的机会。

“我们要从底层上弯道超车,就要从新技术切入。”蓝晶微生物联合创始人兼总裁李腾说,但新技术的应用并不易。生物合成材料最高成本在于其研发,PHA产品最大问题在于成本,所有研发都围绕着“穷尽一切办法降低成本”

“如果我们能在比石化工业小得多的规模上进行生产,并且成本上还具有竞争力,那生物合成的前景将不可限量。”李腾说。

但在十年前,这是无法想象的。

十年前,生物研发更多靠碰运气;十年后,技术进步降低了生物研发获取数据的成本,并积累了海量数据,使得生物技术从“碰运气的手艺活”变成了数据驱动的“技术活”。

细胞中有超过两万种化合物,不同的化合物通过酶的催化相互转化,构成了生物化学反应的网络。数据驱动的生物技术可以让研究人员透彻地了解网络上的每个节点,不必再通过低效率的反复试错去“碰运气”发现。“现在我们可以有目的、有规划地设计微生物去生产目标材料和分子,并且通过自动化的实验流程极大提升研发效率,这是一种质的差别。”

传统化工一直在想办法降低人力成本、降低设备折旧(即提高在价值链中的话语权,因此规模会成为一个追求的方向),而生物技术是要通过提升“技术本身”来提高效率、降低成本。

例如,在生物合成的成本中,发酵原料成本通常会占到50%。而通过生物技术提升工程微生物对发酵原料的利用方式,就能在根本上提高对原料的利用率。但仅仅是这样还不够,要把成本压到能与传统石化塑料相比的程度,还需要攻克规模化生产中遇到的技术难关,这也是“难度极大的事情”。

在实验室的小培养环境中,对微生物的改造和设计会很顺利,但一旦将其工业化,放到几百吨体量的发酵设施里生产,微生物面临的环境就异常复杂,其稳定性也难以保证,因此需要花较长的时间去摸索和开发工艺。

张浩千介绍:“在实际生产中,一个产品一般开发周期不会短于24个月,多数为24个月-60个月之间。若研发的产品价值小或垄断性低,那收益就难以覆盖研发成本,一旦开工不足,公司就会马上亏损。”

除研发问题外,生物学要产业化落地,所有要面临的环节的问题都需要解决,如供应链管理、市场销售、每批产品的稳定性等。即便是生物技术带来的底层创新,也要达到市场准入门槛,这是产业化的难点所在。

03 商业路径:市场导向找准选品

“我所知道的就两件事情,一是整合多要素的能力,二是选品。”张浩千说。

生物是个多要素整合行业,做合成生物一款新材料产品,约需要50多种职业的人参与其中。另一个关键是选品。管线选不好,生物技术的价值将无法体现,甚至无法收回成本。

在张浩千的办公室挂了一副细胞内化合物的生物化学反应网络图,从这张图里可以看到某个化合物可以衍生出哪些材料。“他们把这些事情想的非常清楚。”光速中国助理合伙人高健凯说,这张图让他印象极为深刻。

张浩千办公室的生物化学反应网络图(来源:蓝晶微生物)

材料创新的关键在于成本,所以必须要有可重复利用的合成生物的基点,“沿着基点去做不同方向做创新,你的成本就会比别人更低。”蓝晶这张图,把整个可做方向都很清晰的展示出来了。

这种市场导向的理念几乎贯穿到张浩千骨子里的。在知乎的“为什么知乎不看好生物学科,而新浪网新评的年薪100万行业中生物科技人才排名第三?”的提问中,张浩千回复说,科研单位培养的研究生、博士生和博士后几乎只能承担一线研发工作,而市场愿意给出高薪的,是能为用户提供解决方案,算得清成本、税和利润的生命科学高科技人才

“对我们来说,最重要的BD(business development)是让客户认识我们的技术。”李腾说。蓝晶微生物的团队由销售和技术人员共同构成,蓝晶不仅要自己生产新材料,而且要告诉客户新材料要如何用和在哪些场景用,是“研发+BD+品牌”结合的团队。

“从上游的通用技术到下游的管线产品,整个生产的生命周期要素非常不同,这种整合型技术公司也意味着研发和销售一定要并行。”

而这种认知,蓝晶是花过大笔学费的。起初,蓝晶研发团队开发里嗜盐微生物作为发酵菌种,目的在于节省高温灭菌带来的成本。但当研发团队真正把该方法用在工厂里时,他们发现发酵产生的含有高浓度盐的工业废水处理成本是常规废水的几千倍,而这些成本将生物技术带来的成本优势全给抹掉了。

技术转化是学校研究团队出身最大的问题。“科技创新要有一个商业逻辑才能成立,才能做大。”高健凯说。

峰瑞资本也有同样的想法,蓝晶微生物从2018年到2021年的五轮融资,峰瑞一直持续跟投。“目前国内同类公司多还停留在技术层面,即有高通量平台能进行快速筛选,但蓝晶有成熟的产品应用。”峰瑞资本执行董事马睿评价。

从技术到应用关键是除“选品”外,团队还应具备商务拓展能力

选品是团队集思广益的结果,而蓝晶BD业务负责人白渊斌补足了BD能力这块拼图,将触角延伸到产品真正到客户落地的规划。至此,配合全产业链方向需求,一个以科研为基石、兼具产品选型与设计能力和应用推广的高效团队雏形业已形成

就像人工智能需要落地到具体行业一样,作为技术赋能的合成生物学,选品的意义在于为技术选赛道,其核心在于企业如何理解和选择经济中的增量,“未来十年,消费升级、碳中和、医疗消费等行业肯定是个不变量,我们从这里找赛道。”张浩千说。

“我们希望选的市场规模足够大,利润足够高,并且本质是技术问题。”张浩千说,“解决大市场高毛利的技术难题,这是我们的定位和选择。”

一个典型案例对功效性护肤产品的选品。在美妆产品中,功效性护肤品在中国市占率目前为20%,在欧美为60%,在国内还有约40%的增长空间;其次功效护肤在欧莱雅也是毛利最高的部门看好功效护肤,去年蓝晶也与欧莱雅合作,共同开发功效护肤产品。

如何找增量是技术活。已登陆科创板的“合成生物学第一股”凯赛生物(688065.SH)是二元酸的主导生产商,在全球占90%的市场。在长链二元酸产品成功之后,凯赛开发了生物基尼龙的新品。尼龙是仅次于PET的重要化纤原料聚酰胺PA(英文名Polyamide,俗称尼龙),其下游链条长,工艺复杂。生物基尼龙要想占领市场,也需要结合下游工艺做相应的开发。

在蓝晶微生物的研发技术中,80%的要素可以共用,20%是根据不同管线产品设定的,既需要跟客户建立合作关系,又需要和学界合作帮助公司解决研发问题,这就需要将上下游供应商和客户构建共生关系,这也是企业增长的重要部分。

我们要做正确但又不容易的事情,它有高技术门槛。”李腾说,蓝晶有这样的团队、人才,也有这样的组织力。

04「灯塔效应」:探路全产业链

从投资人视角看,蓝晶还另有看点。“一个公司看两个核心能力,一看早期研发能力有多强;二看研发成果是否能转化成产品,以及产品上市形成的销售能力有多强,所以最好是全链条团队。”马睿说,在中国做平台型企业,自身若无造血能力就只能靠不断融资,一旦停下融资则非常危险。

作为创业公司,蓝晶初期也以研发外包为主,此后蓝晶开发了PHA产品后,公司想把新材料作为新产品在市场推出,原因在于公司若能推出独立产品,其在市场上会更有主动权,也能在这个阶段更容易获得资本支持。

何况,做研发外包也不可持续。传统意义上的CRO(医药研发外包企业)需要大量的企业客户支撑,若医药企业本身不挣钱,也很难养活CRO企业。

做全产业链的动因是我们想把全产业的毛利吃掉,而不是只做外包喝个肉汤,这不是我们想要的。”张浩千说。

在拿到高瓴资本等新投资后,蓝晶将这笔资金用于PHA新品的投资开发,“预计能做到年产5000吨PHA。”

而这个量,在市场上只需要两家客户就可以消化掉。一个类比是,美国某同类公司,年产量是8000吨,其中百事一家客户就需要7000吨。“只要抱上合适的‘大腿’,产能都会不够用。”张浩千说,目前蓝晶也跟一家世界500强食品企业基本确定了合作。

做全产业链的另一个原因在于保护专利与专有技术。凯赛生物曾与山东瀚霖生物技术有限公司有过长达10年的专利之争。2010年山东瀚霖抢先申请了长链二元酸的生产工艺11个专利,原文照抄凯赛生物的技术资料。凯赛生物在长达十年的坚持与努力之下,最终维权成功。

在B轮投资方光速中国看来,蓝晶先做PHA产品,从前端到后端先做完产品,再把后端变成一个平台,之后延伸到其他管线(产品),这是更好的选择。“公司先做好产品并销售出去,再做平台,在国内会是更可行的路径。”高健凯表示。

峰瑞也发现研发外包最后发展并不比蓝晶现在的路径更好,“因为平台型公司没有产品,无论是在中国还是美国,都很难实现盈利的持续性增长。”例如Zymergen在尚无产品销售的情况下,通过研发服务在2020年只获得了近350万美元的营收。现实是,有成型产品才能真正让客户去付钱买研发,“蓝晶做了个正确决策,就是从一开始就将科研产品化,”马睿表示,“他们是中国未来生物技术行业真正懂技术创业的第一拨人,也是该领域做出的第一个公司。”

对于尚在初期的合成生物行业而言,蓝晶找到了可行性商业路径和确定性产品,也意味着它提供了一个清晰的商业前景范本。

05 全球对标:Zymergen大获成功

纵观全球,合成生物学已经跑出了独角兽公司。

美东时间3月23日,美国合成生物学公司Zymergen 向SEC提交了上市申请,计划在纳斯达克上市,有业内人士预计,Zymergen在IPO后市值可能在50-100亿美元之间。

Zymergen是世界上第一家分子制造技术公司,其技术平台将机器学习和基因组学结合在一起,利用自然界来设计和制造未来的新型材料。Zymergen上市的关键驱动力为与住友化学共同开发的Hyaline,该产品可用于制造可折叠、灵活且更耐用的聚酰亚胺薄膜。  

Zymergen已为包括全球财富500强企业在内的大型企业提供基于工程化改造微生物的技术解决方案并为其创造价值。目前,Zymergen尚未从产品销售中获得任何收入,但通过研发服务获得了近350万美元的收入。

Zymergen的核心竞争力就在于其强大的创新体系,既拥有底层技术,同时又将公司业务扩展到了应用和产品领域。而另一家合成生物学龙头Ginkgo Bioworks则更倾向于搭建一个生物研发自动化平台,尤其重视搭建生态系统。

国内的合成生物学公司除蓝晶微生物外,有代表性的还有两家,分别是已经登上科创板的凯赛生物(688065.SH)和初创阶段的杭州恩和生物(Bota Bio)。

恩和生物Bota Bio成立于2019年,与GinkgoBioworks同属于新一代生物技术平台。公司可为工业应用实现高价值产品的可持续、经济型生产,如甜味剂、维生素、个人护理品以及作物保护产品等。

德国巴斯夫本身就在利用发酵和生物催化技术生产维生素和酶等产品,并正在研究利用白色生物技术从糖和植物油等可再生原料中生产化学构件的工艺。

此次合作,巴斯夫将在扩大生产规模和推出新产品方面助推恩和生物。恩和生物的创新生物平台能加速产品开发,进行可持续、经济化生产。

从另一个角度看,巴斯夫作为跨国化工巨头都要来中国投资合成生物学,代表着西方公司已经意识到了生物法对传统石化行业特别是来自中国的潜在威胁,甚至通过跨国投资来掌控全球行业发展轨迹

06 资本加注:合成生物是时代尖端

“合成生物赛道火起来了,或者说终于从研究走到了产业。”对于蓝晶微生物和恩和相继获得融资,张浩千如此总结。

大环境看,碳中和及环保在长周期上影响巨大,生物法生产更便宜、更环保,“不管从我们应该要去做的事情或是在商业价值上,或政策支持看,这都是一个更好的方向。”

高健凯认为,VC行业的投资,要投在改变世界的尖端,“生物合成会对未来世界产生重大影响,这种团队非常值得VC来投入。”

自2020年政府颁发了限塑令,国家政策对于可降解塑料的需求大幅增加,“之前习惯使用的材料很多都不能用了,迅速变化导致供不应求,这让符合碳中和的材料产品快速放量。”

从团队角度讲,高健凯主要看重两个部分:第一是创始人团队本身的背景和技术能力的积累;第二是团队的产品化开发能力和眼界够,知道未来的潜在商业性,并能不断迭代新产品的生物技术平台型的公司。

医疗的竞争对手太多,但蓝晶所处的PHA材料是一个成本领导型市场,“我们投一个规模最大的公司就能赚到最多了。”高健凯说,“我们要在市场起来之前投到回报率最高的一个时间点。”

峰瑞资本从蓝晶两位创始人刚从清华和北大创业开始就进行投资,天使轮领投,之后每一轮都跟投。峰瑞喜欢投资的方向是从前沿生物科技投医疗或平台类技术、或以工程和数据方式更精准更模块化的做生物的方式,尤其公司创始人李丰此前多投资TMT,对数据化事物极为敏感。

一个隐秘的共性在于,目前对生物领域有共识理解的投资人此前投资方向多为TMT和新能源整车。新能源造车打破了传统造车产业链长、需要多要素整合的积累周期,跟生物技术类似,财务模型都是前期投入巨大后期产出丰厚;而TMT在互联网行业被大厂垄断的格局业已形成之后,亟待寻求巨量增长空间的新赛道。

不管是新能源车还是TMT在产业而言,都属于“弯道超车改造行业”的故事,投资该领域的投资人对风险收益的衡量早已了然于胸。

这些投资人不管是从学习能力、对长周期资本投入的认知以及对新行业发展曲线的认识,与契合生物行业相当契合,这是投资机构和新兴产业之间的互相选择和互相成就。

[延伸阅读]:生物技术有三大优势,一是生物极为适合做复杂分子;二是生物适合做替换杂原子,即传统化学中的原子替换是非常复杂的,而生物做却很简单;三是生物适合做手性分子,手性分子指与其镜像不相同不能互相重合的具有一定构型或构象的分子,很多化合物都会具有手性分子特征,即本质上是同一个镜像但其原子分子不同,这也导致了看起来很像的某些化合物一个是有益另一个是剧毒,具有此种特征的分子在化学式非常难分离,但生物完全不会产生手性分子。

参考文章:

  1. 元气资本对蓝晶微生物管理层、峰瑞资本及光速中国相关投资人访谈

  2. 高瓴碳中和报告,2020年9月

  3. 《受自然界的启发,Zymergen造出高性能的生物电子产品》,2020年4月

  4. 《软银领投合成生物学公司Zymergen宣布完成4亿美元C轮融资》,2018年12月

  5. 《The Bio Revolution: Innovationstransforming economies, societies, and our lives》,麦肯锡,2020年6月

  6. 生辉SynBio《合成生物独角兽Zymergen上市在即,业内人士:产品应用是发展风向标》,2021年3月

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